Fransa’dan İtalya’nın Roma şehrine götürüldü. Papa VIII. Innocent’in döneminde St. Angelo kulesinde sıkıntılı bir dönem geçirdi. Papa’nın 1492’de ölümü üzerine yeni papa Alexandre Burgia zamanında daha serbest bir hayat sürmeye başladı. Ama yine esareti andıran bir hayattı bu.

Nitekim artık genç şehzadenin ölümüne üç sene kalmıştı. Venediklilerin yeni bir haçlı ittifakına çıkacağını sezen Fransa kralı Charles, ordusunu İtalya’ya çevirdi. Hedefi, Napoli Krallığını ele geçirdikten sonra Cem’i de yanına alarak Kudüs’e bir haçlı seferi düzenlemekti.

Cem Sultan’ın ölümünden bir ay evvel Charles, Papa’dan şehzadeyi istedi. Papa, onu şartlı olarak verdi. İşte tam St. Germano Kalesi elde edildiği bir sırada Cem’de hastalık belirtileri görülmeye başlandı.

Bir zaman sonra vücudunun belirli yerlerinde (yüz, boyun, göz) şişlikler meydana gelerek daha kötü bir hâle geldi. Artık ölüm emâreleri başlamış ve at üstünde değil; sedye ile hareket etmek zorunda kalmıştı.Ve nihayet Cem Sultan, Charles’ın gayretlerine rağmen kurtarılamadı. 25 Şubat 1495’te Çarşamba günü hayata gözlerini kapadı. Öldüğünde henüz 36 yaşlarındaydı.