Çevrimdışı

KANSER BİYOKİMYASI

KANSER

Tümörler klinik olarak bir kütle ile yaygın metastazları veya anormal bir klonal gelişimin yan etkileri olarak ortaya çıkmaktadır. Genelde tümörler büyüme özellikleri bozulmuş hücrelerin klonal yayılımıdır. Hücreler büyüme özelliklerindeki değişiklikleri farklı pek çok mekanizma ile gerçekleştirebilmektedirler. Bu mekanizmaların anlaşılmasında tümör hücreleri ile normal hücreler arasındaki belirgin farklılıkların vurgulanması gerekmektedir. Normal bir hücrenin kanser hücresi haline dönüşmesine transformasyon denmektedir.
Patologlar transformasyon için bazı yapısal kriterleri belirleyerek benign (selim) ve malign (ha*bis) hücreleri birbirinden ayırmakta, biyokimyacılar ise malign hücrelerin hızlı dönüşümlerinden ve salgıladıkları özel proteinlerden yararlanarak tanıya yaklaşmaya çalışmaktadırlar. Normal doku ile koordinasyonu olmayan, aşırı büyüyen ve neoplaziye neden olan uyarı ortadan kalktığında bile aynı biyolojik tavrına devam eden anormal doku kütlesi neoplazm olarak tanımlanmaktadır. Neoplastik doku, normal doku ve hücrelerle besinsel substrat veya enerji sağlamak için yarışmaya girmektedir.
Genel olarak benign ve malign tümörlerin ayrımı için bazı kriterler (büyüme hızı, lokal invaz yon, differansiasyon ve anaplazi, metastaz) belirlenmiştir.

1. BÜYÜME HIZI

Bir genelleme olarak benign tümörlerin yıllar içinde yavaş yavaş büyüdüğü, kanserlerin ise hızla büyüyerek yayılıp konakçının ölümüne neden olduğu kabul edilmektedir. Ancak bu genellemenin dışında kalan bazı benign tümörler, malignlere oranla daha hızlı büyüme göstermektedirler. Ayrıca benign ve malign neoplazmlarm büyüme hızı hormonlara, yeterli kan akımının sağlanmasına ve diğer birçok bilinmeyen faktörlere bağlı olmaktaysa da genel olarak tümörlerin büyüme hızları, differansiasyon hızları ile korelasyon göstermektedir.

2. LOKAL İNVAZYON

Çoğunlukla tüm benign tümörler kaynaklandıkları dokuda lokalize kalan, infilltrasyon ve metastaz kapasitesi olmayan koheziv ekspansil kitleler olarak gelişmektedirler. Genellikle gelişen fibröz kapsül büyüyen tümörün basısı ile atrofiye olan parankim hücreleri nedeni ile normal dokunun stromasından kaynaklanmak*tadır. Kanserin büyümesine progresif infiltrasyon, invazyon ve çevre dokuların hasarlanması eşlik etmektedir. Metastaz gelişinceye kadar malign tümörleri, benign olanlardan ayıran en güvenilir özellik invaziv olmalarıdır.

3. DİFERANSİYASYON VE ANAPLAZİ

Differansiasyon, normal hücrelerle karşılaştırıldığında parankim hücrelerinin fonksiyonel ve morfolojik olarak benzerliğinin derecesini tanımlamaktadır. İyi diferansiye olan tümörler, neoplazmın kaynaklandığı dokunun normal olgunlaşmış hücrelerine benzeyen hücrelerden meydana gelmektedir. Differansiye olmamış veya differansiasyonu yetersiz tümörler ise özelleşmemiş ilkel görünümdeki hücreleri içer mektedirler. Anaplazi bir çok morfolojik ve fonk*siyonel değişikliği ifade etmektedir. Hücre ve çekirdek pleomorfizmi görülmekte, hücreler çok büyük veya küçük olabilmektedirler. Karakteristik olarak bol miktarda DNA içeren çekirdek koyu renkte boyanmaktadır (Hiperkromatik). Çekirdek hücreye oranla oldukça büyüktür ve çekirdek/sitoplazma oranı 1 civarındadır.

Karsinogenezin temelinde bulunan neonatal genetik hasar akkiz olabileceği gibi kimyasallar, virüsler ve radyasyon gibi gibi çevresel etkenlerle sonradan da kazanılabilmektedir Genetik hipotez olarak kanser, genetik hasara uğrayan tek bir progenitor hücrenin klonal büyümesi ile ortaya çıkan tümöral bir kitle olarak tanımlanmaktadır.

Tümör hücreleri çoğunlukla bol miktarda DNA taşıyan, çekirdek/sitoplazma oranları artmış, kromatinleri topaklanmış, değişik mitotik şekiller sergileyen hücrelerdir. Kan hücrelerinin tümörlerinde ise doğru farklılaşma düzeninin kaybı en önemli gösterge olmaktadır. Tümö*rün belirlenmesi yanı sıra iyi veya kötü diferansiye olmasının da saptanması önem taşımaktadır. Temel neden olan büyüme kontrolünün denetimden yoksun oluşunu malign hücrelerin yapısı iyi sergilemektedir. Düzenli büyümenin ortadan kalkması (anaplazi veya dişplazi) veya invazif karakter transformasyonun önemli patolojik belirtileridir.

Uzun süreli ve çok basamaklı genetik bir süreç olan kanserin ilk basamağında daima bir DNA hasarı bulunmaktadır. Bu hasarlanmanın ardından kromozomun yıkılması ve yeniden düzenlenmesi mitoz kontrolü bozulmuş bir fenotipin üretilmesine yol açmaktadır. Mitozun hasarlı kopyalanmış DNA ile devamı malign tümör hücresi ile sonlanmaktadır. Son aşamada oluşan bu malign tümör hücresi onkogen ekspresyonuna başlamaktadır. Onkogenler, hücrelerin transformasyonunu başlatma ve sürdürme kapasitesine sahiptirler.
Bu süreç içindeki bir bölüm prekanser olarak isimlendirilmektedir. ileri dönemde kansere dönüşmesi olası, morfolojik olarak farklı atipik hücre veya diferansiyasyon gösteren lezyon olarak da tanımlanan bu süreç kanserin klinik olarak ortaya çıkmasından önceki evredir Spontan regresyonlar bu dönemin içinde olmaktadır.

4. METASTAZ

Metastatik fenotip kanser hücrelerinin ulaşacağı son aşamadır. Tümör dokusunu terk eden ve dolaşıma geçen bu fenotipteki hücreler, dolaşımda kendilerini immünolojik sistemin gözetiminden kurtarmak için lökosit ve trombositlerden oluşan bir pıhtı ile anormal antijenlerini ka*patmaktadırlar. Bu şekilde uzak dokulara ulaşabilen ve ekstravazasyona uğrayan kanserli hücreler doku içinde kendilerine yer açmakta ve metastaz oluşturmaktadırlar.

Kanser oluşumunun temelinde daima bir genetik hasarlanma yatmaktadır. Bu hasarlanma kalıtımsal olabileceği gibi çevresel faktörlerin (kimyasallar, virüslar ve radyasyon) etkisi ile sonradan kazanılmış da olabilmektedir. Büyümeyi destekleyen protoonkogenler, büyümeyi inhibe eden tümör süpressör genler ve apopitozu denetleyen genler olmak üzere üç sınıf normal regülatör gen bu hasarlanmanın başlıca hedefleri arasındadır. Bunlara ek olarak DNA onarımından sorumlu genler de kanser oluşumunda hedef genler arasında bulunmaktadır.

Karsinogenez, fenotipik ve genetik düzeyde çok basamaklı bir süreçtir. Malign bir neoplazm aşırı büyüme, lokal invazyon ve uzak metastaz yapabilme yeteneği gibi çok sayıda fenotipik özellikler taşımaktadır. Aşamalar halinde gerçekleşen bu karakteristik işlemler tümör progresyonu olarak tanımlanmaktadır.

5. ONKOGENEZ VE KANSER

Onkogenler, normal büyüme ve differansiasyonu destekleyen hücresel genler olan protoonkogenlerden köken almaktadır. Bu hücresel genler ilk olarak akut transforme edici retrovirüsların genomunda taşınan birer yolcu olarak tanımlanmışlardır. Hayvan tümörlerinde hızlı bir indüksiyon ile in vitro olarak transformasyona neden olan bu retrovirüslerin genomlarının moleküler incelemesinde, transforme olmayan retrovirüs genomlarında bulunmayan ve transformasyona yol açan özel bir dizilime rastlanılmıştır (v-onc).

Evrim sırasında retroviral onkogenlerin, virüs ile enfekte konakçı hücre DNA molekülüne virüs aracılığı ile ekleme yapılarak aktarıldığı öne sürülmüştür. Başlangıçta viral genler olarak keşfedilen protoonkogenler, viral genlerin homologları olarak tanımlanmışlardır. Her bir v-onc, izole edildiği virüsü tanımlayan üç harfli bir kelime ile gösterilmektedir, v-fes Feline Sarkoma Virüsünün, v-sis ise Simian Sarkoma Virüsünün içerdiği v-onc olarak adlandırılmaktadır. Buna karşılık gelen protoonkogenler ise önlerindeki ekler kaldırılarak, fes ve sis olarak isimlendirilmektedir.

Pek çok kansere yol açan RNA virüsünde v-onc bulunmamaktadır. Yavaş transforme edici virüsler tarafından kemirgenlerde uzun bir latent periyottan sonra lösemi oluşumunda protoonkogenlerin karıştığı bir mekanizma ile neoplastik transformasyon meydana gelmektedir. Lösemi virüsleri tarafından transforme edilmiş hücrelerin moleküler incelemesi sonucu, proviral DNA molekülünün daima protoonkogene yakın bir integrasyonda bulunduğu gösterilmiştir. Protoonkogene yakın proviral eklemenin sonucunda hücresel genlerde yapısal değişiklikler uyarılmakta ve hücresel onkogenlere dönüşüm gerçekleşmektedir (c-onc).

DNA hasarının onarılmasını düzenleyen DNA onarım genleri karsinogenezle ilgilidir. DNA onarım genleri organizmanın diğer genlerdeki (protoonkogen, tümör supresör gen, apopitozu düzenleyen genler) ölümcül olmayan hasarları onarım yeteneğini etkileyerek dolaylı olarak hücre proliferasyonunu veya yaşamını etkilemektedir. DNA onarım genindeki yetersizlik, neoplastik transformasyon ve genomda mutasyonlara yatkınlık yaratmaktadır. Bu tür bir genomik bozukluk için DNA onarım genlerinin her iki aletlinin birden inaktive olması gereklidir. Bu nedenle DNA onarım genlerinin tümör supresör genler gibi davrandığı düşünülmektedir.

Viral olmayan tümörlerin onkogenik DNA dizilimleri içerdiğinin gösterilmesi sonucunda protoonkogenlerin, retroviral transdüksiyon ve in situ davranışları değiştiren etkiler aracılığı ile onkogenik hale geldikleri belirlenmiştir.

*Büyüme faktörleri

Hücre dışında başladığında büyüme faktörleri*ni kodlayan genlerin mutasyonu, büyüme faktörlerini onkogenik hale getirmektedir. Simian sarkom virüsünde (v-sis) viral onkogen halinde bulunan trombositten kaynaklanan büyüme faktörü (PDGF) protoonkogen benzer şekilde onkogenik özellik kazanmaktadır. Ayrıca c-sis kopyalayan çok değişik insan tümör dizilimleri bulunmuştur. PDGF için değişik reseptörler içeren ayni tümörün otokrin uyarıya neden olabileceği görülmüştür. Çoğunlukla kendisi değişmeyen veya mutasyona uğramayan büyüme faktör geninin ras gibi onkogen türleri, büyüme faktör genlerinin aşırı yapılmasına yol açmakta ve hücreyi transforme edici büyüme faktörü-a (TGF-a) gibi büyüme faktörlerinin aşırı salınımma yönlendirmektedir.

* Büyüme faktörü reseptörleri

Sinyal iletim dizisindeki bu grupta .büyüme faktörü reseptörlerini kodlayan değişik onkogenler bulunmuştur. Büyüme faktörü reseptörlerinin normal şekillerinin mutasyona uğradığı ve patolojik olarak aşırı miktarda yapıldığı değişik tümörlerde gösterilmiştir. Çevrede büyüme faktörü olmadığında bile mutant reseptör proteinleri hücreye sürekli mitojenik sinyal yollamaktadır.

Büyüme faktörü reseptörlerinin aşırı yapımı, mutasyondan daha sık görülmektedir. Normal sitoplazmik uyarı ileten proteinlerin fonksiyon*larını taklit eden onkoproteinlere sıklıkla rastlanılmaktadır. Aktif büyüme faktörü reseptö*ründen uyarıyı alan ve çekirdeğe ulaştıran bu onkoproteinlerin önemli üyeleri arasında c-ras ve c-abl bulunmaktadır.

Tüm insan tümörlerinin %30 kadarında mutasyona uğramış ras geni türleri bulunduğu için ras geni mutasyonu insan tümörlerindeki en sık görülen onkogen anomalisidir. İnaktif durumdaki normal ras proteinleri GDP bağlamakta ve hücreler büyüme faktörleri ile uyarıldığında GDP, GTP şekline çevrilmektedir. Değişik sitoplazmik kinazlar başta olmak üzere proliferasyon düzenleyicilerini aktif ras, etkilemekte ve çekirdek hücre proliferasyonu için aşırı uyarı almaktadır. Normal ras proteininde kısa süren bu dönemde intrinsik guanozin trifosfataz aktivitesi ile GTP hidroliz olmakta ve protein etkisiz şekline çevrilmektedir. Aktif ras proteininin GTPaz aktivitesi, GTPaz aktive eden proteinlerle (GAPs) belirgin olarak artmaktadır. Bu şekilde kontrolsüz ras aktivasyonundan koruyucu moleküller etkili olmaktadır. Mutant ras proteini GAPs bağlayabilmekte fakat GTPaz aktivitesini artırmamaktadır. Mutant proteinler aktif GTP-bağlı şekli ile engellenmekte ve hücre proliferasyonuna devam etmektedir.

Hücreyi proliferasyona götüren c-abl protoonkogeni, eksternal büyüme uyaran sinyale bağlanan plazma membranı ile ilgili sinyal ileten proteini de kodlamaktadır. Normal yerleşimi 9. kromozomda olan ve c-abl fonksiyonunu düzenleyen c-abl protoonkogeni, kronik miyolisitik lösemide olduğu gibi 22. kromozoma transloke olduğunda normal düzenleyici elemente kaybolmakta ve c-abl ile 22. kromozomun bcr (break point cluster) bölgesinden gelen bazı hibrit genler ortaya çıkmaktadır. Çekirdekte büyümeyi uyaran sinyali gönderen bcr-abl geni tirozin kinazı kodlamaktadır.

*Çekirdekte kopyalama faktörleri

DNA kopyalanmasını düzenleyen genleri ilgilendiren mutasyonlar malign değişimlere yol açmaktadır. Myc, myb, jun, fos ve rel onkogen ürünleri başta olmak üzere tüm konakçı onkoproteinleri çekirdekte bulunmaktadır.İnsan tümörleri ile ilişkili olan ve en yaygın bulunan myc geni, hücreye sinyal ulaştığında hücreyi hızla bölünmeye götürmektedir. Normalde myc düzeyi, hücre döngüsü başlamadan hemen önce bazal düzeyine yaklaşmaktadır. Buna karşılık onkogenik myc geninin devamlı salınım) sonucu hücrede sürekli proliferasyon görülmektedir.

Değişik hücre döngüsü fazları ile hücrenin sürekli olarak çoğalması, siklinler olarak bilinen bir dizi protein ailesine bağlanarak aktive olan siklin bağımlı kinazlarla (CDKs) düzenlenmektedir. Hücre döngüsünde düzenli ve inaktif olarak sentezlenen siklin bağımlı kinazlar, kritik hedef proteinleri fosforillemektedir. Buna karşın hücre döngüsünün özel fazlarında sentezlenen siklinler, bağlandıkları CDKs moleküllerini aktive etmektedirler. Aktivasyon sonrasında siklin düzeyinin hızla azalmasına bağlı olarak hücre döngüsünün her aşaması siklinler tarafından düzenlenmekte ve bir grup siklinin görevini tamamlamasından sonra diğer grup aktif hale gelmektedir (yapım ve yıkım döngüsünden ötürü bu proteinlere siklinler adı verilmiştir).

Büyümeyi uyaran sinyal hücrede D siklin ailesinin düzeyini artırmakta ve uygun CDKs aktive olmaktadır. CDKs etkisi ile retinoblastom proteinin (pRB) fosforilasyonu sonucu hücre döngüsünün en önemli kontrol noktası olan G1 fazından S fazına geçiş engeli aşılmakta ve hücreyi DNA sentez fazına girmektedir. Bu nedenle D siklin salınımının kontrolünün bozulduğu bir mutasyon, hücreyi S fazına sokmakta ve neoplastik transformasyon gelişmektedir .

*Kanser baskılayıcı genler

Hücre büyümesini uyaran proteinleri protoonkogenler kodlamakta, hücre çoğalmasını ise tümör baskılayıcı gen ürünleri yavaşlatmaktadır. İlk bulunan prolotip kanser supresör geni çocukluk çağı nadir tümörlerinden olan retinoblastomun retinoblastoma (Rb ) genidir. Araştırmalar Rb loküsünde heterezigot olan hücrenin normal olduğunu, normal Rb geninde heterozigotluğun kaybının kanser gelişmesine yol açtığı gösterilmiştir. Rb geni normal kopyalarının her ikisinin kaybı ile neoplastik değişim ortaya çıktığı için bu ve diğer kanser supresör genler, sıklıkla resesif kan*ser genleri olarak isimlendirilmektedir. Rb geninin homozigot kaybına ostesarkom, meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve bazı beyin tümörlerinde de rastlanmaktadır.

Tümör baskılayıcı genlerin protein ürünleri

Mitojenik sinyaller gibi hücre dışından kay*naklanan büyüme inhibitör sinyalleri, reseptörler ve sinyal ileticileri tarafından alınmaktadırlar. Bu inhibitör sinyallerin etkilerini çekirdek kopyalama düzenleyicileri kontrol etmektedir. Tümör baskılayıcı genler büyüme inhibitör yolunun değişik bileşenlerini kodlamaktadır.

17p13.1 kromozomunda bulunan ve bir tümör supresör gen olan p53, pRb üzerinden büyümeyi inhibe etmektedir. Bir çok kanser tipinde p53 geninin homozigot kaybı söz konusudur. Rb geni gibi bir mutant p53 allelinin kalıtımla geçmesi kişiyi malign tümör gelişimine duyarlı kılmaktadır.

Çekirdekte etkili olan p53 geni, Rb geninden farklı olarak normal hücrede görülmemektedir. Mutajenik kimyasal veya iyonizan radyasyona etkisi ile görülen DNA hasarında p53 geni ilk olarak etkilidir. Genetik materyale bir saldırı sonucu normal p53 proteini çekirdekte hızla birikmekte ve bir CDK inhibitörü olan p21 kopyalanarak siklin/CDK kompleksi inhibe olmaktadır. Bu şekilde hücrenin S fazı*na girmesi için gerekli pRb fosforilasyonu gerçekleşmemekte ve hücre G1 fazında bekletilmektedir. p53 etkisi ile hücre döngüsünde gerçekleşen bu duraklama, mutajen ile ortaya çıkan DNA hasarının onarımı için yeterli zamanı sağlamaktadır. Bazı DNA onarım enzimlerinin (GADD45) kopyalanmasını kolaylaştıran p53 doğrudan etkili olmaktadır.

7. DNA ONARIM GENLERİ

İyonizan radyasyon, güneş ışığı, diyette bulunan karsinojenler ve DNA hasarı yapan çevresel karsinojenler gibi çeşitli etkenlerin etkisinde olmalarına rağmen insanlarda kanser orantısal olarak nadiren ortaya çıkmaktadır. İnsanlar DNA hasarını onarabilme yeteneğine sahiptirler. Çevresel etkenlerin yanı sıra normal koşullarda bölünmekte olan hücrede replikasyon sırasında DNA molekülünde oluşan spontan hasarların hemen onarılmaması halinde hücre, neoplastik transformasyona uğramaktadır. DNA onarım proteinlerinde kalıtımsal mutasyon bulunanlarda kanser gelişim riski bulunmaktadır. Kalıtımsal bir hastalık olan ve hatalı DNA onarımının bulunduğu kseroderma pigmentozumda, uv etkisi ile deride kanser gelişim riski artmaktadır. Pirimidin bazları arasında çapraz bağ oluşturan uv, normal DNA replikasyonunu engellemekte ve oluşan DNA hasarı değişik protein ve genlerin yer aldığı nükleotid eksizyon onarım sistemi ile onarılmaktadır. Bu sistem bileşenlerinden herhangi birinin kalıtımsal kaybı kseroderma pigmentozuma neden olmaktadır.

8. APOPİTOZU DÜZENLEYEN GENLER

Büyümeyi uyaran onkogenlerin aktivasyonu ve baskılayan genlerin inaktivasyonunun yanı sıra apopitozu düzenleyen genlerin mutasyonu neoplastik hücre birikimine yol açmaktadır Hücrenin yaşaması apopitozu uyaran ve inhibe eden genlere bağlıdır. Apopitozu düzenleyen ve b ile başlayan genler üç harf kullanılarak (bcl-2,bcl-x,bax, bag, bad) adlandırılmaktadır

i. bcl-2. Protipik antiapopitoz genidir. Aşırı bcl-2 salınımı lenfositleri apopitozdan korumakta ve daha uzun süre yaşamalarını sağlamaktadır.
Bu nedenle devamlı lenfosit birikimi, lenfadenopati ve ilik infiltrasyonu görülmektedir. Aşırı miktarda salınan bcl-2, hücre ölümünün azalmasına bağlı lenfoma gelişimine neden olmaktadır. Tek etkisinin apopitoz üzerine olma*dığı bilinen bcl-2 geninin apopitozu önleme mekanizması bilinmemektedir.

ii. bax.. Hücre ölümünü artırdığı için bcl-2 ile ters etkilidir. Bu iki genin birbirine göre düzeyleri hücre yaşamını düzenlemektedir.

iii. p53. DNA hasarı onarılamadığı zaman hücre apopitozu uyarılmaktadır. Apopitoza ne*den olan gen olduğu düşünülen p53, etkisini bax kopyalanımını artırarak yapmaktadır. Bir çok kemoterapötik bileşiğin etkinliği, tümör hücrelerinde apopitozu uyarma yeteneğine dayanmaktadır. p53 mutasyonu olan tümörler apopitoz yapan kemoterapötik bileşiklere daha az duyarlıdır.

9. ÇOK BASAMAKLI KARSİNOGENEZ

DNA transfeksiyon deneyleri (in vitro) ile tek bir onkogenin (myc, ras) hücreleri tamamen değişmediği, ancak bu iki genin birlikte fibroblastı etkileyebildiği gösterilmiştir. İncelenen insan kanserlerinin her birinde çeşitli onkogenlerin aktivasyonunu ilgilendiren multipl genetik değişim ile iki veya daha çok kanser baskılayıcı gen kaybının olduğu anlaşılmıştır. Kolon karsinomunda APC tümör supresör genindeki inaktivasyonu ras aktivasyonu izlemekte ve sonuçta DCC ve p53 genleri kaybolmaktadır.


TÜMÖR BELİRTEÇLERİ

Özellikleri; Özgün olarak tümör dokusundan salgılanan makro moleküller olan tümör belirteçlerinin bazı önemli özellikleri bulunmakta ve bu özelliklerine göre sınıflanmaktadırlar.

Tümör belirteçleri malign hastalıkların gelişme risklerini araştırma (tarama), varlıklarını saptama (tanı), ölçüm sırasındaki durumlarını belirleme (evreleme) ve ileriye dönük gelişmelerini belirlemek (prognoz) için kullanılmaktadır. Bu açıdan değerlendirildiğinde hastanın öyküsü ve fizik muayenesi, en erken bulunan tümör belirteçleridir. Günümüzde klinik yaklaşımların tek başına duyarlılık ve özgüllüklerinin yetersiz kaldığı ve ek olarak yardımcı testlerin gerekli olduğu ortaya konmuştur. Son 20 yılda immünoloji ve moleküler biyolojide gerçekleşen gelişmelerle malign hastalıkların taranması, tanınması, risk ve prognoz faktörlerinin açıklanması, tedavi seçeneklerinin belirlenmesi ve en küçük düzeydeki hastalığın saptanmasında önemli adımlar atılmıştır. Rutin olarak kullanılan veya potansiyel kullanım şansı olan çok sayıda (>100) tümör belirteci tanımlanmıştır. Çok değişik yapılarda tümör belirteçleri bilinmesine rağmen tek bir tümör tipine duyarlı ve özgün olanı bulunmamıştır. Bununla birlikte kullanılmakta olan belirteçler evreleme, prognoz ve tekrarlama olasılığının saptanması konusunda yararlı olmaktadır.
Tümör belirteçlerinin etkili kullanımı için her hastalık için uygun tümör belirteç veya belirteçlerin duyarlılığı, özgüllüğü ile pozitif prediktif değeri ve hastalığın görülme sıklığı net olarak bilinmeli ve altın standart yöntemler kullanılarak hazırlanan ROC eğrileri aracılığı ile en uygun sınır değerleri (cut-off) belirlenmelidir Bazı tümör belirteçlerinin serum miktarının tümörün kitlesi ile bazılarının miktarlarının ise tümörün aktivitesi ile orantılı olduğu unutulmamalıdır.

Bazı tümör belirteçleri ve özellikleri

A) ALFA FETOPROTEİN (AFP)

Albümine benzer bir glikoprotein olan AFP mide, barsak kanalı ve fetal yumurta kesesinden salgılanmaktadır. Amniyon sıvısından plesenta aracılığı ile anne serumuna geçmektedir.

Uygulama alanı. Karaciğer, yumurtalık ve testis kanserinintanısında kullanılmaktadır. Diğer artış nedenleri arasında hamilelik ve kronik karaciğer hastalığı bulunmaktadır.

B) b2 MİKROGLOBULİN

b2-Mikroglobulin HLA ailesinden dü*şük molekül ağırlıklı (11.8kDa) bir proteindir. Yapısı IgG molekülünün CH3 bölgesine ben*zemektedir.
Uygulama alanı. Multiple myoloma ve Hodgkin lenfomasmda yararlanılmaktadır. Diğer artış nedenleri arasında kronik enflamasyon hastalıkları, viral hepatitler, enfeksiyoz mononükleoz bulunmaktadır.

C) CA 15-3

Yüksek moleküler ağırlıklı (300-400kDa) polimorf bir epitel müsin olan CA 15-3 çekirdeğinin protein çevresinde karbonhidrat yer almaktadır. Yüksek CA 15-3 düzeyi meme tümörlerinde gözlenmektedir. Ca 15-3 belirli bir organ veya tümöre spesifik değildir.
Meme kanserinde yararlı olmaktadır. Artış nedenleri arasında kanser dışı hastalıklar (memede iyi huylu tümörler, kronik karaciğer hastalığı, üriner enfeksiyonlar, akut pankreas iltihabı ve otoimmün hastalıklar) ve kanser (yumurtalık kanseri, kolorektal kanser ve akciğer kanseri) bulunmaktadır.

D ) CA 19-9

Lewis kan grubu antijenlerinin siyalik asit eklenmiş şekli olan CA 19-9, tümörlerden salgılanan epitop tekrarlardan oluşan yüksek molekül ağırlıklı (360-1OOkDa) bir glikoproteindir.

Pankreas kanseri, kolorektal kanser, safra yolları kanseri ve gastrik kanserde yararlı olmaktadır. Artış nedenleri arasında kanser dışı hastalıklar (sarılık, diabetik nefropati, ronnatizmal hastalıklar ile mide-barsak kanalında, pankreasta, karaciğerde ve safra kesesindeki benign tümörler) ve kanser (yumurtalık kanseri, meme kanseri) bulunmaktadır.

E) CA 125

Yüksek molekül ağırlıklı (200-10 OOOkDa) müsinli bir glikoprotein olan CA 125 antijeninin protein çekirdeğinde ard arda tekrarlanan üç farklı epitop bulunmaktadır. Yumurtalık kanserlerinde artmış CA125 düzeyleri tümör kitlesi ile koreledir. Diğer kanserlerde de bulunduğu için bu belirteç yumurtalık kanserine spesifik değildir.

Yumurtalık kanseri, endometrium kanseri ve fallop tüp kanserinde yararlanılmaktadır. Diğer artış nedenleri arasın*da menstürasyon, hamilelik, endometriosis, perikardit, pelvis enflamasyonu, pankreatit, kronik karaciğer hastalığı, siroz, akciğer kanseri, pankreas kanseri, mide kanseri, kolorektal kanserler ile plevral, peritonial ve perikardial sıvı birikmesi bulunmaktadır.

F) KALSİTONİN

Tiroid bezinin parafoliküler hücrelerinde sentezlenen ve yarı ömrü 10 dakika olan kalsitonin, 32 amino asitlik aktif hormon öncülü şeklinde salgılanmaktadır. Kalsiyumun serumda artmasını sağlamaktadır.

Medüller tiroid kanserinde önem taşımaktadır. Diğer artış nedenleri arasında hiperparatiroidizm, böbrek yetmezliği, lösemi, miyeloproliferatif bozukluklar ve akciğer kanseri bulunmaktadır.

G) KARSİNO EMBRİYONİK ANTİJEN (CEA)

CEA en iyi tanımlanmış onkofetal tümör belirtecidir. Kolon kanseri olan hastaların serumlarından izole edilmiştir. Son yıllardaki çalışmalar pek çok tip kanserde bu antijen saptanmıştır.

Kolorektal kanserlerde, meme, akciğer, mide, pankreas ve safra kesesi kanserlerinde, tiroid, yumurtalık ve rahim kanserinde yararlı olmaktadır. Diğer artış nedenleri arasında sigara ve alkol, mide- bağırsak sistemi, karaciğer ve akciğerin iyi huylu patolojileri yer almaktadır.

H) FERRİTİN

Bir demir depo proteini olan ve molekül ağırlığı 460-550kDa arasında değişen ferritin, 24 adet iki farklı alt birimden (H ve L) oluşmuştur. Demir metabolizması bozukluklarında ve bazı kanserlerde klinik değer taşımaktadır.

Akut lösemi, karaciğer kanseri ve Hodgkin lenfomasında önem taşımaktadır. Diğer artış nedenleri arasında kan transfüzyonu, demir tedavisi, karaciğerin akut ve kronik hastalıkları, enflamasyonlar, meme özafagus ve baş, boyun kanserleri bulunmaktadır.

İ) İNSAN KORİYONİK GONADOTROPİNİ (hCG)

Bir glikoprotein hormon olan hCG, sadece hamilelikte kan ve idrarda görülmektedir, iki ayrı alt birimden oluşan 37 kDa büyüklüğündeki molekülün kovalent olmayan bağlar ile bağlı olan a ve p alt birimleri birbirinden bağımsızdır. Bu belirtecin ölçümü eşey hücre kaynaklı testis tümörlerinde, trofoblastik tümörlerde ve koryokarsinomada önem taşımaktadır.
Testis tümörleri, hidatiform tümörler ve koryokarsinomada kullanılmaktadır. Diğer artış nedenleri arasında Marijuana içilme*si ve primer testis yetmezliği yer almaktadır.

J) SERBEST p hCG

Diğer benzer hormonların aksine a alt biriminden farklı olan HCG p alt biriminin ölçülmesi testis tümörlerinin taranmasında ve izlenmesinde önemlidir. Artmış serbest phCG düzeyi, kemoterapinin optimizasyonunda ve hCG bulunmayan durumlarda önem taşımaktadır.
Testis tümörleri, hidatiform tümörlerde ve koryokarsinomada kullanılmaktadır. Diğer artış nedenleri arasında marijuana içilmesi ve primer testis yetmezliği yer almaktadır.

K) İNTERLÖKİN 2 RESEPTÖRÜ (IL2R)

Çözünür İnterlökin 2 reseptörü, IL2 etkisini düzenleyen ve uyarılmış T ve B lenfositlerinde bulunan bir hücre zarı proteinidir Lenfositlerin bölünmeye başlaması ile IL2R eksprese edilmekte ve küçük bir şekli (10kDa) dolaşıma verilmektedir.

Lösemi (Hairy cell tanısında), lenfoma ve melanomada yararlı olmaktadır. Diğer artış nedenleri arasında enfeksiyöz hastalıklar (AİDS) ve otoimmün hastalıklar bulunmaktadır.

L) PROSTATİK ASİT FOSFATAZ (PAP)

Prostatda sentezlenen ve bir glikoprotein olan PAP antijeni trombositlerde, kemiklerde, karaciğerde, dalak ve böbrekte sentez edilmektedir. Seminal sıvıda ve idrarda bulunmasının yanı sıra serum düzeyi prostat kanseri ile ilişkili olarak artmaktadır.
Prostat kanserinin tanısında ve izlenmesinde önemlidir. Diğer artış nedenleri arasında digital rektal muayene, prostat biyopsisi, benign (iyi huylu) prostat büyümesi, akut prostatit ve idrar zorluğu bulunmaktadır.

M) PROSTAT SPESİFİK ANTİJEN (PSA)

Bir serum proteazı olan PSA, prostat epitel hücreleri tarafından seminal sıvıya salgılanmakta ve çok az miktarı seruma geçmektedir. PSA, serumda serbest ve bağlı olarak (otı antikimotripsin, a1 antiproteaz ve a2 makroglobulin) bulunmaktadır.
Prostat kanseri, mesane kateterizasyonu, prostat biyopsisi, DRE, prostat hipertirofisi, idrar zorluğu, akut prostatit ve prostat enfarktında kullanılmaktadır.

N) SERBEST PSA

Serumda serbest olarak bulunan PSA, serbest prostat spesifik antijen olarak tanımlanmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar ile serbest/total PSA oranının benign prostat büyümesi ile prostat kanserinin birbirinden ayrılmasında yararlı olduğu ortaya konmuştur.

Biyopsi sayısını azaltmak için prostat kanserinin doğrulanması ve hormon tedavisinin izlenmesinde yararlı olmaktadır.

Diğer artış nedenleri arasında prostat kanseri, mesane kateterizasyonu, prostat biyopsisi, digital rektal muayene, prostat hipertirofisi, idrar zorluğu, akut prostatit ve prostat enfarktı bulunmaktadır.

O) TİROGLOBULİN (TG)

Tiroid bezindeki bir depo proteini olan tiroglobulin, tiroid kanserli hastaların izlenmesinde ve özellikle radyoaktif iyot tedavisi alan veya tiroid cerrahisi sonrasında hastaların moniterizasyonunda önemlidir.

Diferansiye tiroid kanserinin tanısında önem taşımaktadır. Diğer artış nedenleri arasında tiroid iğne biyopsisi, tirotoksikoz, tiroid it ve tiroid adenoması bulunmaktadır.

P) TPS (SİTOKERATİN 18)

Doku polipeptid spesifik antijeni sitokeratin 18 molekülünün bir parçası olan TPS, kanserli hastaların tedavisinin izlenmesinde kullanılan bir serolojik belirteçdir. Tümör aktifliğinin bir işareti olan TPS, tümör kitlesi ile ilişkili değildir. Klinik değişikliklere ve uygulanan tedavilere diğer belirteçlerden çok daha önce yanıt vermektedir.

Meme, yumurtalık, serviks, prostat, akciğer ve mide-bağırsak kanalı tümörlerinin izlenmesinde önem taşımaktadır.

Diğer artış nedenleri arasında mide-bağırsak hastalıkları, akut, kronik karaciğer hası, pankreas ve böbrek hastalıkları, doku zedelenmesi ile enflamasyon yer almaktadır.

R) TÜMÖR M2-PK

Tetramerik bir glikolitik enzim olan pirüvat kinazın dimerik izoformu olan tümör M2-PK, pek çok tümör hücresine özgü metabolik durumlarda görülmektedir. Plazmada (EDTA) ölçümü, ELISA yöntemi ile yapılabilmektedir.

Akciğer kanserleri, renal celi karsinoma ve gastrointestinal kanserler için belirteç olabileceği öne sürülmektedir.

S) MESANE TÜMÖR FİBRONEKTİNİ (BTF)

440kDa büyüklüğünde bir glikoprolein ailesi olan ve yara iyileşmesi, hücrehücre yapışması, hücre morfolojisinin düzenlenmesi gibi görevleri bulunan mesane tümör fibronektininin hücresel ve plazma tipleri bulunmakta*dır. Tümör hücrelerinde üretilen fibronektinin tada bulunan yıkım ürünlerinde hücre bağlanma bölgeleri yer almaktadır.
Tanıda, ameliyat sonrası zlemede ve yüksek risk gruplarının taranmasında önem taşımaktadır.



KANSER TEDAVİSİNİN BİYOKİMYASAL PRENSİPLERİ

Kanser Tedavisinin Temel Prensipleri

Kanser tüm ırk ve yaş gruplarında insanları etkileyen bir grup neoplastik hastalıktır. Kalp hastalıklarından sonra kanser en önemli ölüm nedenidir. İnsidansı, coğrafi dağılımı ve spesifik kanser türlerinin davranışı seks, yaş, ırk, genetik predispozisyon ve çevresel karsinojenlere maruz kalma gibi birçok faktöre bağlıdır.

Temel olarak kanser, hücrelerin proliferasyon ve differasyon mekanizmalarındaki bozulma ile ortaya çıkmaktadır. Genellikle normal fetal tipte hücre yüzey antijenlerini eksprese eden ve neoplastik transformasyona giden hücreler immatürite belirtileri göstermektedirler. Bu hücrelerde çeşitli translokasyonlar ve bazı gen dizelerinin artmış ekspresyonu gibi çeşitli niteliksel ve niceliksel kromozomal anomaliler görülebilmektedir. Yaygın olarak prolifere olan ve lokal tümörleri oluşturan bu hücreler çevrelerindeki normal dokuya baskı uygulamaktadırlar. Tümör kök hücreleri olarak adlandırılan küçük bir hücre grubu tekrarlayan proliferasyon döngüleri ile çoğalarak vücudun uzak kısımlarına yayılmakta ve çeşitli organlarda metastaz ola*rak adlandırılan patolojik durumlara yol açmaktadırlar. Koloni oluşturma kapasiteleri bulunan tümör kök hücreleri klonijenik hücrelerdir. Metastaz ve kanserin neden olduğu birçok metabolik anomali sonucu ilerleyen hastalık, tedavi edilemediğinde ölümle sonlanmaktadır.

Kanserde vücudun diğer bölgelerine yayılmadan erken tedavi önemlidir. Birçok kanser için cerrahi olarak çıkarılma eğer mümkünse kalıcı tedavi sağlamaktadır. Eğer kanser metastaz yapmış ise tedavide ilaçlar veya radyoterapi kullanılmaktadır Kanser kemoterapisi metastaz yapmış neoplazmlarda yararlı olmaktadır. Ayrıca yeni çalışmalar cerrahi ile beraber uygulanan kemoterapinin erken evre meme kanseri, yumuşak doku ve osteogenik sarkom gibi tümörlerde tadavi oranını artırdığını göstermektedir. İlaçla tedavinin amacı proliferasyonu önlemek (sitostatik etki) ve kanser hücrelerini öldürmektir (sitotoksik etki). Tedavinin başlangıcındaki kanserli hücre sayısının azlığı tam bir iyileşme sağlanması olasılığını güçlendirmektedir. Günümüzde birçok yayılmış kanser türünde kullanılan kemoterapi, çoğunlukla tedaviden çok palyatif bir yarar sağlamaktadır. Buna rağmen kemoterapi metastatik kanserler için sıklıkla tek tedavi seçeneğidir.
Normal dokuya zarar vermeden kanser hücrelerini öldüren ideal bir kanser ilacı bulunmamaktadır. Klinik kullanım için ilaçların seçimi, toksisitelerine karşı elde edilen yararlıklarının kıyaslandığı terapötik indeks aralıkları hesaplanarak yapılmaktadır.
Kanser ilaçları temel olarak hücre döngüsüne spefisik (CCS) ve hücre döngüsüne spesifik olmayan ilaçlar (CCNS) olarak ikiye ayrılmaktadır. Son yıllarda geliştirilen diğer ilaç sınıfları arasında anjiogenezin inhibisyonu gibi yeni kullanım alanları yer almaktadır.
CCS ilaçları kullanıldığı zaman tümör kök hücreleri hücre döngüsünün duyarlı fazında olmalıdır (G0 fazında olmamalıdırlar). Sık görülen bakteri enfeksiyonlarında bakteri sayısında tedavi sonrası sağlanan 3-log azalma birçok mikroorganizma için tedavi edicidir. Çünkü geri kalan bakteriler vücudun bağışıklık sistemi tarafından yok edilebilmekte fakat bağışıklık mekanizmaları tümör hücrelerini ortadan kaldıramamaktadır. Akut lösemi gibi yaygın kanseri bulunan hastalarda 1012 tümör hücresi tanı sırasında vücutta bulunmaktadır. Bu hücrelerin %99.99 kadarını öldürme gücüne sahip tolere edilebilen dozda etkili bir ilaç, klinik remisyonla birlikte semptomatik bir iyileşme sağlamaktadır. İlaca direnç kazanan veya ilaç konsantrasyonlarının etkili dozlarda ulaşama*dığı santral sinir sisteminde bulunan canlı tümör hücrelerinin sayısı 109 kadardır. Bu nedenle öldürme kapasiteleri sınırlı (log-kill), farklı toksisite ve etki mekanizmaları bulunan kanser ilaçları kombine edilerek kullanılmaktadır. Bazı antikanserler ilaçlarının kombine kullanımı gerçek bir sinerji yaratarak tek tek ilaçların toplam etkilerinden daha başarılı sonuçlar vermektedir. İlk kez Skipper ve Schabel tarafından tanımlanan bu tedavi yaklaşımı log-kill hipotezi olarak bilinmektedir..


Kaynak: Alıntı